继发性甲状旁腺功能亢进症

流行病学：目前无相关资料。

病因：

    1.维生素D伴钙缺乏造成的低血钙

    (1)钙摄入不足或妊娠、哺乳期钙需要量增多。

    (2)胃切除术后、脂肪泻、肠吸收不良综合征以及影响消化液分泌的肝、胆、胰慢性疾患，均可引起钙吸收不良。

    (3)慢性肝病或长期服用抗癫痫药物造成肝内25-羟化酶活性不足，导致体内维生素D活化障碍，肠钙吸收减少。

    (4)长期服用缓泻药或消胆胺造成肠钙丢失，苯巴比妥可以阻碍维生素D的活化，均能诱发低血钙。

    2.慢性肾脏疾病、慢性肾功能不全所致的1，25二羟维生素D₃缺乏

    (1)慢性肾功能不全：肾脏排磷减少，导致磷酸盐潴留，高磷酸盐血症引起血钙降低；同时由于肾1α-羟化酶缺乏造成肠钙吸收不足，导致低血钙；在肾透析过程中补钙不足，同样造成低血钙。

    (2)肾小管性酸中毒(如Fanconi综合征)：尿中排出大量磷酸盐，致骨质中羟磷灰石含量不足，骨的钙库亏损，导致低血钙，间接刺激甲状旁腺，导致继发性甲旁亢。

    (3)自身免疫性肾小管受损：许多自身免疫性疾病均可导致肾小管受损，活性维生素D缺乏，导致肠钙吸收障碍和骨矿化不良，诱发继发性甲旁亢。

    3.假性甲状旁腺功能亢进症  假性甲状旁腺功能亢进症是异位性内分泌综合征的一种。甲状旁腺外的器官，尤其是肺、肾、肝及胰腺等组织的恶性肿瘤分泌一种或几种不同的升血钙活性物质(如PTHrP)，引发高血钙、低血磷和骨病变。

    4.三发性甲状旁腺功能亢进症  对病理因素的刺激反应过度，继发性甲旁亢时间过长，甲状旁腺由代偿性功能亢进发展成自主性功能亢进，形成的腺瘤分泌过多的PTH。

    5.其他内分泌疾病  各种原因所致的皮质醇增多症、降钙素分泌过多，均能引起继发性甲旁亢；绝经后骨质疏松症妇女机体内维生素D活化及肠钙吸收能力减弱，或由于肾脏清除PTH的速度减慢，导致血浆PTH升高。

    6.严重低血镁和锂盐治疗，均可诱发继发性甲状旁腺功能亢进。

发病机制：

    1.慢性肾衰竭  在慢性肾衰竭的病人和实验性肾功能衰竭的动物中，均可测得无生物活性PTH35～84的羧基端片断(iPTH)及生物活性完整的PTH增高，甲状旁腺增生。其发病机制是由于：①慢性肾衰竭所致的低钙血症及高磷酸盐血症，引起甲状旁腺的代偿性增生及高分泌状态。当肾小球滤过率降至25ml/min时，肾排磷降低、血磷酸盐潴留，遂导致细胞外液中的离子钙降低，血中总钙降低。②高血磷还可直接抑制肾1α-羟化酶，加之肾组织本身的破坏，遂使肾1，25-(OH)2D₃的生成障碍，致使肠钙吸收减少、血钙降低。③1，25-(0H)2D₃减少又可使骨对PTH发生不同程度的抵抗，甲状旁腺因之代偿性分泌增高。④肾衰竭时不仅PTH及其降解片断(尤其是PTH35～84的羧基端片断)的半衰期大大延长，而且儿茶酚胺及维生素A的清除率亦降低；儿茶酚胺及维生素A均有促使PTH释放的作用。⑤对肾衰竭用低钙及低镁透析液作透析治疗时，更易加重低血钙及对PTH的抵抗及由此而继发的甲旁亢。

    2.三发性甲旁亢(tertiary hyperthyroidism)  长期的低血钙(最多见于慢性肾功能不全，偶见于软骨病)可引起继发性甲状旁腺功能亢进，使血钙正常或超过正常水平，而又不能反馈抑制甲状旁腺的自主性分泌时，称为三发性甲旁亢。患者常有严重的肾性骨营养不良。    

    3.维生素D缺乏或抵抗  维生素D缺乏或其羟化活性产物的形成发生障碍(后者如肝脏病或使用抗痉挛药时)、假性维生素D缺乏症(又称遗传性1α-羟化酶缺陷症或遗传性维生素D依赖性佝偻病)、肾性骨营养不良等，均可因肠钙吸收障碍导致低钙血症而引起继发性甲旁亢。    

    家族性抗维生素D性佝偻病(又称磷酸盐性多尿症)时，多数病人因为缺磷而非缺钙，虽可引起佝偻病，但罕见低血钙及继发性甲旁亢，仅于磷酸盐治疗后可能出现低血钙而继发甲旁亢；然本病部分患者因兼有1，25-(OH)2D₃生成障碍，可发生继发性甲旁亢。        

    范可尼(Fanconi)综合征为又一类肾重吸收磷障碍引起的软骨病，但本病同时有糖、“全”氨基酸重吸收障碍及高尿钙，少数重症患者可引起低血钙及继发性甲旁亢；还有一种伴胱氨酸储积症(cystinosis)的Lignac-Fanconi综合征，由于胱氨酸储积于多个脏器，尤其是肾脏，易引起肾衰竭而继发甲旁亢。    

    4.肾小管性酸中毒  本病有碱丢失，伴排钙增多而引起低血钙，而继发甲旁亢症后，血钙可恢复正常。    

    5.吸收不良综合征  本病有维生素D、钙、镁等全面的吸收障碍，可因血钙及血镁降低而继发甲旁亢症。

临床表现：CRF所致的继发性甲状旁腺功能亢进主要临床表现有：

    1.骨骼症状  骨骼疼痛呈自发性或在加压后促发，骨痛多见于脊柱、髋、膝等负重关节，且在活动时加重，疼痛呈发作性或持续性，还可伴病理性骨折和骨畸形。此与PTH促进骨质溶解、破骨细胞增多、骨细胞骨质分解亢进、骨皮质变薄、全身骨骼普遍脱钙有关。骨折多见于肋骨、脊柱等部位，骨折为自发性或轻微外力所致；关节畸形可见脊柱侧凸、胸廓变形，儿童可出现骨生长延迟、骨骺脱离和股骨变形；PTH是甲旁亢骨病的重要决定因素，其升高程度与甲旁亢骨病严重程度相一致。

    2.神经毒性和神经肌肉症状  PTH的神经毒性作用，可引起精神失常、脑电图紊乱和周围神经病变，也可出现近端肌力减退和肌萎缩。四肢近端肌力进行性下降，影响上肢抬举和走路。

    3.与PTH过高、血钙过高或转移性钙化有关的其他症状  不同程度的皮肤瘙痒与皮肤内钙沉着，PTH过剩引起软组织、血管钙化，导致缺血性坏死，出现皮肤缺血性溃疡和肌肉坏死，多发生于指趾尖端。异位性钙化发生钙化的部位有眼角膜、关节周围、血管等。有的可表现为关节痛、假性痛风综合征，偶见缺血性肌痛。

鉴别诊断：本病主要是原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进相鉴别。原发性和继发性甲状旁腺功能亢进均能致肾小管性酸中毒，其发生可能是PTH直接作用于肾小管，使碳酸氢盐重吸收减少。磷酸盐缺乏也抑制了碳酸氢盐的重吸收。甲状旁腺功能亢进的高钙尿症损伤肾小管，可发生远端和近端肾小管性酸中毒。而未经治疗的肾小管性酸中毒由于尿钙排出过多，低钙常使PTH增高。此时虽有肾小管性酸中毒和PTH升高，但早期的低血钙可资鉴别。近端肾小管重吸收氨基酸的功能受PTH调节，当PTH增多时氨基酸的重吸收减少，因此甲状旁腺功能亢进常有氨基酸尿。原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进鉴别(表1)。

治疗：

    1.主要是治疗原发病。  

    2.治疗肾性骨营养不良所致的继发性甲旁亢，关键是要纠正低血钙与高血磷。应给予高钙低磷饮食，口服制酸剂以减少磷的吸收，最常应用碳酸钙，但有人认为，不宜用含氢氧化铝的制酸剂，因为铝中毒可发生抗维生素D的骨软化，并加重骨对PTH的抵抗。近年来还推崇口服1，25-(OH)2D₃或1α-(OH)D₃，0.25～0.5µg/d，能提高肠钙的吸收，而且由于1，25-(OH)2D₃与PTH之间存在反馈调节关系，PTH可激活1α-羟化酶，促使1，25-(OH) 2D₃的形成，而1，25-(OH) 2D₃则可反馈抑制PTH的合成和分泌。新近还发现，其人工合成的同类物22-氧-1，25(OH) 2D₃也能明显地降低实验性肾功能衰竭的大鼠发生继发性甲旁亢时PTH的mRNA水平，然无引起高钙血症之虞，可望成为治疗继发性甲旁亢的又一有前途的药物。    

    3.成功的肾移植能有效地纠正1，25-(OH) 2D₃的生成障碍、高磷血症和低钙血症，肾性骨营养不良也随之恢复。若长期用血液透析不作肾移植的患者，经内科保守治疗后，肾性骨病、软组织钙化、皮肤瘙痒及血生化异常仍元改善，或肾移植者术后出现明显的血钙增高与血磷降低，且术后2～3个月血中PTH仍不降低，肾性骨病亦无改善，或移植肾出现钙盐沉着并致肾功能减退，均提示继发性增生的甲旁亢呈自主性分泌状态，即存在三发性甲旁亢；对不拟作肾移植者应施行甲状旁腺全切除术，拟行肾移植者可做切除3.5个腺体的甲状旁腺次全切除术。

预后：继发性甲状旁腺功能亢进症的预后决定于原发病因的性质、病情经过、治疗情况和恢复状况。

预防：本病预防措施主要以治疗原发病为主，对于低钙引起者应积极补充维生素D及钙剂。对于肾源性诱发因素应针对原发病对征处理。